【TriLink】研究聚焦：Milli-injector 膠囊可實現核酸口服給藥

核酸療法和疫苗在治療和預防多種疾病方面具有巨大潛力。然而，它們的實用性目前受限於對注射給藥的需求。開發口服劑型有望提高患者對疫苗的吸收，更好地支持長期治療，並提供在胃腸道 (gastrointestinal, GI) 局部轉染細胞的能力。在最近發表在Matter上的一篇文章中，麻省理工學院的研究人員解釋瞭如何使用自我定向毫米級投藥器 (self-orienting millimeter-scale applicator, SOMA) 將口服給藥的mRNA奈米顆粒直接遞送到豬的胃壁中。該方法證明了血管化胃粘膜組織中的蛋白質轉譯，表示此法可能有機會適用於人類。

將 mRNA 與自我定向毫米級投藥器(SOMA)結合以應對口服給藥的挑戰

使用mRNA來製造疫苗和口服給藥療法，通過支持蛋白質擴增克服了可攝入膠囊的固有體積限制。但是，由於胃腸道在攝入後會迅速降解核酸並阻止生物大分子的攝取，因此必須在細胞內遞送mRNA才能發揮治療作用。自我定向毫米級投藥器(SOMA) 通過將口服藥物的毫針直接注射到胃內壁來滿足這一需求，它已經被證明可以成功地輸送小分子、肽和單株抗體。現在，自我定向毫米級投藥器(SOMA)的使用展示了其可應用性已擴展到mRNA遞送。

提高奈米顆粒轉染效率和mRNA劑量

為了開發我定向毫米級投藥器(SOMA)的mRNA遞送策略，branched和branched hybrid poly(β-amino ester)奈米顆粒文庫與CleanCap^® EGFP mRNA複合並用於細胞轉染。使用流式細胞儀分析蛋白質表達揭示了幾個成功的新型奈米顆粒複合物，包括有優於當前黃金標準的基因載體的轉染效率的聚合物-branched polyethyleneimine。透過將性能最佳的奈米顆粒凍乾並以更高的濃度重組，來增加可以裝載到口服膠囊中的mRNA劑量。

展示 in vivo 功效

將加載了TriLink的CleanCap Cre重組酶mRNA的奈米顆粒遞送到轉殖基因小鼠，這些小鼠被設計用於在酶存在的情況下產生tdTomato螢光蛋白。這涉及直接注射到胃粘膜中(以模擬較大物種的SOMA劑量)，結果顯示多種胃細胞和肝細胞表達可測量的tdTomato。

藉由小鼠實驗結果顯示，這些奈米顆粒能夠在小動物模型中轉染細胞，因而繼續對大型動物模型進行給藥。給豬口服含有奈米顆粒包覆的Cre mRNA的SOMA膠囊。IHC分析再次證實了胃組織中存在Cre重組酶，儘管有人提出可能需要更高的劑量來實現這些動物的全身攝取。更重要的是，通過口服裝置將核酸注入腸道內壁似乎是一種可行的治療方法。並且此方法還提供了針對胃腸道其他區域進行修改的機會。

原始文章＞＞ Milli-injector Capsules Enable Oral Dosing of Nucleic Acids

Article Reference：Abramson A, Kirtane AR, Shi Y, et al., Oral mRNA delivery using capsule-mediated gastrointestinal tissue injections, Matter. 2022; 5:1–13.

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